Science：揭开磺胺类抗生素产生副作用的大分子机制

吲哚类药（Sulfonamides）是一类具有对氨基苯磺酰结构用药的顾名思义，有广谱杀菌性。对革兰阳性和革兰阴性菌均有良好的杀菌活性。

德国病理学与细菌学家格哈德·多马克经过试验证明这种固体对于疗法溶血性链球菌病毒感染有很强的效用。1933年报道了用百浪多息疗法由葡萄球菌造成的败血症，造成全球注目。进一步学术研究断定这种染料基本上上是一种前药，在灌注没有人任何活性，在体内由它转化得到有生理活性的氟化物；还有现代被忽略的对氨基苯磺酰。伴随着全球大战，这一断定在医界引发了一场吲哚移民潮。

现在，瑞士EPFL所大学的研究团队探究了吲哚类抗生素造成了药物的分子结构系统，将帮助医生们收效甚微将药物减到略低于。

自1932年研究团队断定Prontosil以来，吲哚类抗生素已被广泛用于对抗多种细菌病毒感染，从痤疮、衣原体病毒感染到肺炎。不过这类用药也有药物，都会造成严重的神经原因，例如恶心、头疼、头晕、出现幻觉甚至美德精神异常等。EPFL所大学的学术研究其他部门在本期的Science新闻周刊上，首次向人们重现了，吲哚干扰病症神经系统的相符系统。

目前，人们已经对吲哚的起着系统有所了解，但仅仅不清楚这种用药造成了药物的相符系统。 结果导致，学术历史学者们不能对吲哚类用药做出调整，很好的病症提供疗法。所幸的是，EPFL所大学Kai Johnsson领导的学术研究制作团队解决了这个原因。

此前学术研究辨识，阻断一个特定核糖体（sepiapterin reductase）的活性，都会影响一个重要分子结构——四氢生物喋呤BH4（tetrahydrobiopterin）在细胞内的水平。BH4对于serotonin和多巴胺等胆碱的生物裂解非常决定性，而且BH4欠缺都会造成与吲哚药物类似的神经学原因。

EPFL所大学的研究团队们首次证实，吲哚基本上上能够与裂解BH4的核糖体为基础。学术研究其他部门运用高通量的用药筛选系统，断定有十种吲哚类用药都会排斥抑制这种BH4裂解核糖体。随后，学术研究其他部门解析了这种核糖体的分子结构结构，并且一致了吲哚与之为基础的分子结构系统。

学术研究辨识，在灌注培养的有机体细胞之中减少吲哚用药的用量都会减少BH4的浓度，说明吲哚的确起着于裂解BH4的克隆通路。而且除了BH4，吲哚类用药还减少了多巴胺的基本上产量。学术研究其他部门给灌注培养的有机体神经细胞施以完全相同剂量的吲哚，断定天然多巴胺产量的减少与吲哚剂量远大于。此外，学术研究其他部门指出，完全相同的吲哚类用药对多巴胺生产的影响并不相同。

这项学术研究首次重现，吲哚类用药都会干预胆碱的生物裂解，从而造成了神经学药物。同时，学术研究结果也探究了用药活性与分子结构结构的关联，有望帮助人们提升吲哚类用药的临床广泛应用。

“这项学术研究探究了用药造成了药物的分子结构系统，在此基础上人们可以开发相应手段，来减少用药的药物，”Kai Johnsson说。“吲哚类用药无疑是历史背景上决定性的用药之一，而新断定使我们能够很好的忽略它们。”

Tetrahydrobiopterin Biosynthesis as an Off-Target of Sulfa DrugsABSTRACTThe introduction of sulfa drugs for the chemotherapy of bacterial infections in 1935 revolutionized medicine. Although their mechanism of action is understood, the molecular bases for most of their side effects remain obscure. Here, we report that sulfamethoxazole and other sulfa drugs interfere with tetrahydrobiopterin biosynthesis through inhibition of sepiapterin reductase. Crystal structures of sepiapterin reductase with bound sulfa drugs reveal how structurally diverse sulfa drugs achieve specific inhibition of the enzyme. The effect of sulfa drugs on tetrahydrobiopterin-dependent neurotransmitter biosynthesis in cell-based assays provides a rationale for some of their central nervous system–related side effects, particularly in high-dose sulfamethoxazole therapy of Pneumocystis pneumonia. Our findings reveal an unexpected aspect of the pharmacology of sulfa drugs and might translate into their improved medical use.